Neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC)

Neuroendokriner Prostatakrebs (NEPC) ist selten, aggressiv und bildet schnell Metastasen. Lesen Sie die wichtigsten Infos zur Entstehung, Diagnose, Behandlung und Prognose. 

Was ist ein neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC)?

Ein neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC) ist eine seltene Form von Prostatakrebs, die jedoch sehr aggressiv ist. Das NEPC bildet schnell Metastasen, wächst ohne den Einfluss von männlichen Geschlechtshormonen (Androgenen wie Testosteron) und besitzt eine ungünstige Prognose. In der Regel ist es nicht heilbar. Ein NEPC kann auf zwei verschiedene Weisen entstehen: als neue Erkrankung oder im Verlauf einer Hormontherapie.

Neu entstandenes NEPC

Dass das NEPC schon bei der ersten Diagnose von Prostatakrebs vorliegt,  kommt nur sehr selten vor. Dieser Typ macht weniger als ein Prozent aller neu diagnostizierten Prostatakarzinome aus. Es wächst in den meisten Fällen ohne den Einfluss von männlichen Sexualhormonen. Daher ist der PSA-Wert im Serum oft erniedrigt. Eine Studie zeigte, dass der PSA-Wert trotz Metastasierung durchschnittlich bei nur 1,20 Nanogramm/Milliliter (ng/ml) lag. 

Auch eine viszerale Metastasierung ist beim NEPC häufig nachweisbar. Dabei bilden sich Metastasen in den inneren Organen und Geweben wie der Leber, dem Bauchfell oder der Lunge. Der Großteil dieser neu gebildeten, metastasierten NEPC ist kleinzellig (64,5 Prozent). Dieser Tumor verhält sich ähnlich wie kleinzelliger Lungenkrebs. Die Behandlung orientiert sich deshalb auch an dieser Krebsart.

NEPC durch die Hormontherapie bedingt

Weitaus häufiger entwickelt sich der neuroendokrine Prostatakrebs im Zug einer Hormontherapie. Im Verlauf dieser Behandlung kann ein metastasiertes Prostatakarzinom unempfindlich (resistent) gegenüber dem Hormonentzug werden. Der Tumor wächst dann auch ohne Testosteron weiter. Fachleute bezeichnen diesen Typ als kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC). Das NEPC im Zusammenhang mit dieser therapiebedingten Resistenzentwicklung macht vermutlich einen Anteil von bis zu 17 Prozent der mCRPC aus, schätzen Forschende. Die Abkürzung dafür ist tNEPC (t = therapieassoziiert). 

Therapiebedingte tNEPC können oft sehr unterschiedlich sein und es gibt eine größere Variationsbreite, auch mit gemischten Tumortypen. Allerdings sind auch sie oft aggressiv, wachsen ohne den Einfluss von männlichen Sexualhormonen und bilden häufiger viszerale Metastasen. 

Wichtige Hinweise auf ein mögliches NEPC liefern die Art und der Ort der Metastasen. Bei Männer mit Prostatakrebs kommen Lebermetastasen mit ungefähr 10 bis 25 Prozent eher selten vor. Dagegen haben Männer mit neuroendokrinem Prostatakrebs häufig Metastasen in der Leber. Geschätzt sind es 65 bis 83 Prozent. Auch osteolytische (knochenabbauende) Metastasen entwickelt nur eine Minderheit der Männer mit einem „normalen“ Prostatakarzinom. Bei einem NEPC kommen sie häufiger vor. 

Bisher gibt es nur wenige klinische Studien mit kleinen Fallzahlen zum NEPC. Man geht aber davon aus, dass die Bedeutung dieses Tumortyps zunehmen wird, weil die Bevölkerung immer älter wird und vermutlich auch dieser Tumortyp dann häufiger wird.

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Ursachen: Wie entsteht ein NEPC?

Ein tNEPC entwickelt sich aus einem Adenokarzinom. Das ist der häufigste Tumortyp bei Prostatakrebs, der sich aus dem Drüsengewebe der Prostata entwickelt. Im Lauf der Hormontherapie durchläuft das Adenokarzinom einen Prozess, bei dem sich die Zellen in andere Zellen umwandeln (differenzieren). Diese Veränderungen der Zellen sind sehr komplex. Es ist noch unklar, wie das zelluläre Zusammenspiel genau funktioniert und in welcher zeitlichen Abfolge diese Prozesse stattfinden. Am Ende steht jedenfalls, dass das Prostatakarzinom unabhängig von Androgenen wächst. 
Nachweisbar sind zudem einige typische Genveränderungen. So werden zum Beispiel das Retinoblastoma-Gen 1 (RB1) und das Tumorsuppressor-Gen (TP53) inaktiviert. 

• RB1 ist ein Tumorsuppressorgen, das bei der Regulation des Zellzyklus eine wichtige Rolle spielt. Das Wort „Tumorsuppressor“ lässt sich mit „tumorunterdrückend“ übersetzen.
•  Im TP53-Gen ist der Bauplan für das p53-Eiweiß verschlüsselt. Dieses Protein gilt als „Wächter“ des Genoms, weil es den Zellzyklus bei Schäden am Erbgut (DNA) stoppt, Reparaturmechanismen in Gang setzt oder den programmierten Zelltod (Apoptose) einleitet. TP-53 Mutationen sind an vielen Tumorerkrankungen beteiligt, weil sie zu einem ungebremsten Zellwachstum führen.  
• Defekte in diesen Genen steigern das Risiko für die Entwicklung eines NEPC. 

Epigenetische Veränderungen haben vermutlich ebenfalls einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung des NEPC. Das sind chemische Veränderungen im Erbgut, bei denen zwar nicht der genetische Code selbst, aber das Ablesen der genetischen Information verändert wird. Ein Beispiel ist die DNA-Methylierung. Dabei wird eine Methylgruppe (CH3) als chemisches „Schnipsel“ an das Erbgut angeheftet. 

Auch eine Überexpression – eine verstärkte Aktivität - des Enzyms namens Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) ist möglich. Dadurch werden Tumorsuppressorgene „stumm“ geschaltet. Diese EZH2-Überexpression kommt häufig bei besonders aggressiven Tumoren vor, auch der Prostata. Die Zellteilungsrate und das Risiko für eine Metastasierung sind hoch und die Prognose ist ungünstig.

Daneben können bestimmte Transkriptionsfaktoren (Proteine) verändert sein. Sie sind daran beteiligt, wann und wie oft ein Gen abgelesen wird. Beispiele für solche Transkriptionsfaktoren sind SOX2, ASCL1 oder BRN2. Sie können ein Marker bei aggressiven Tumoren sein.

Diagnose: Wie wird ein NEPC festgestellt?

Experten und Expertinnen haben einige Kriterien festgelegt, ab wann ein Mann mit Prostatakrebs auf ein neuroendokrines Prostatakarzinom untersucht werden sollte. Es gibt einige Merkmale, die für ein NEPC sprechen. Mindestens eines der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein:

• Lebermetastasen, die sich neu gebildet haben
• Mehrere vorhandene oder neu aufgetretene osteolytische Knochenmetastasen - mit und ohne Weichteilkomponente (ins umliegende Gewebe eingewachsen oder nicht). Osteolytisch bedeutet, dass der Knochen durch die Metastasen abgebaut wird und Löcher in der Knochenstruktur, Schmerzen und Brüche entstehen. 
• Niedriger PSA-Wert bei der ersten Vorstellung oder wenn der Tumor im Vergleich zur Tumorlast fortschreitet. Die Tumorlast ist die Gesamtmenge an Krebszellen von Primärtumor und Metastasen.
• Verlust oder Fehlen von PSMA zum jenem Zeitpunkt, wenn die Erkrankung fortschreitet. PSMA ist die Abkürzung für prostataspezifisches Membranantigen. Dabei handelt es sich um ein Eiweiß, das nur auf Prostatazellen nachweisbar ist. 
• Wenn in der PSMA-PET/CT (einem bildgebenden Verfahren) Schäden feststellbar sind, die PSMA-negativ (das Merkmal PSMA ist nicht mehr vorhanden) und FDG-positiv sind. FDG ist ein Glukosemolekül, das schwach radioaktiv markiert ist. Es wird wie normaler Traubenzucker (Glukose) in die Körperzellen aufgenommen. Tumorzellen brauchen viel Zucker für ihren Stoffwechsel und reichern ihn an. Dies lässt sich auf Bildern sehen. 
• Blut: Im Serum lassen sich erhöhte Werte für die Neuronenspezifische Enolase (NSE) nachweisen. Dieses Enzym ist ein Biomarker, das unter anderem in neuroendokrinen Zellen vorkommt. Auch der Wert des Chromogranin A (CgA) kann erhöht sein. Dieser Tumormarker ist ein Hauptbestandteil neuroendokriner Zellen und spielt daher bei endokrinen Tumoren eine Rolle.

Trifft eines dieser Kriterien zu, ist die histologische Untersuchung einer Gewebeprobe empfohlen. Pathologen und Pathologinnen analysieren das entnommene Gewebe im Labor unter dem Mikroskop feingeweblich. Die Art, das Aussehen und die Bösartigkeit der Zellen lassen sich so feststellen. Davon hängt die anschließende Therapie ab.

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Wie wird ein NEPC behandelt?

Es gibt derzeit keine allgemein anerkannte Standardtherapie für das neuroendokrine Prostatakarzinom. Es wurden bisher nur wenige Studien zum NEPC durchgeführt, meist mit einer geringen Teilnehmerzahl. Die Leitlinie Prostatakarzinom empfiehlt daher Männern mit einem NEPC, die Therapie im Rahmen klinischer Studien durchführen zu lassen. Außerdem sollten an der Behandlung Fachpersonen verschiedener medizinischer Fachrichtungen (ein interdisziplinäres Team) beteiligt sein, zum Beispiel aus der Onkologie, Urologie und Pathologie. 

Die Chemotherapie scheint die wirksamste Behandlung bei einem NEPC zu sein und kann das Überleben um einige Monate verlängern. Empfohlen ist eine Chemotherapie mit platinhaltigen Zytostatika – entweder Cisplatin oder Carboplatin. Dieses wird mit dem Zytostatikum Etoposid kombiniert. Eine Alternativ zu Etoposid kann das Chemotherapeutikum Docetaxel oder Cabazitaxel sein. Beide zählen zur Gruppe der Taxane. Diese Behandlung ist wird auch beim kleinzelligen Lungenkrebs angewendet. 

Eventuell könnte zukünftig die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine neue Behandlungsmöglichkeit bei NEPC sein. Sie  kommt schon bei vielen Krebsarten zum Einsatz, zum Beispiel bei fortgeschrittenem Lungenkrebs, Nierenkrebs oder schwarzem Hautkrebs (malignes Melanom). Immun-Checkpoint-Hemmer regen das Immunsystem dazu an, wieder selbst gegen Krebszellen vorzugehen. In Studien wird überprüft, ob die Immuntherapie als Einzeltherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie helfen könnte. Eine Studie brachte allerdings ernüchternde Ergebnisse. Auf die Behandlung mit dem Immun-Checkpoint-Hemmer Avelumab sprachen nur sehr wenige Patienten an (nur knapp sieben Prozent). Das progressionsfreie Überleben (ohne dass der Tumor fortschritt) betrug nicht einmal zwei Monate und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen.

Geforscht wird außerdem an zielgerichteten Therapien, die sich bestimmte Merkmale von Krebszellen zunutze machen. Einige Beispiele:

• Bispezifische T-Zell-Engager (Bi-TEs): Das sind künstlich hergestellte Antikörper, die an zwei Zielproteine auf der Oberfläche verschiedener Zellen binden können. Sie sollen die T-Zellen des Immunsystems direkt mit den Krebszellen in Verbindung bringen und aktivieren. So sollen Tumore zerstört werden.
• Trispezifischer DLL3-T-Zell-Engager (HPN328): Im Gegensatz zu den bispezifischen Antikörpern können trispezifische Engager drei verschiedene Komponenten gleichzeitig binden.  Eine Studie mit dem trispezifische Engager „HPN328“ lieferte ein erstes positives Signal, so die Leitlinie. Bei mehr als 80 Prozent ließ sich die  Krankheit kontrollieren.  
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody-Drug Conjugates, ADC): Bei diesen neuen Krebsmedikamenten ist ein Wirkstoff, zum Beispiel ein Chemotherapeutikum, über eine spezielle chemische Verbindung (Linker) an einen monoklonalen Antikörper gekoppelt ist, der im Labor künstlich hergestellt wird. Ein Antikörper kann auch mit mehreren Wirkstoffen verbunden sein. Das Prinzip: Der Antikörper bringt das Zellgift gezielt zu Zelle. Diese nimmt es auf und das Zytostatikum entfaltet im Inneren der Krebszelle seine Wirkung – die Zelle stirbt ab.

Wie ist die Prognose für NEPC?

Die Prognose bei einem NEPC ist im Vergleich zu anderen Adenokarzinomen ungünstig und die Lebenserwartung ist vermindert. Im Schnitt überleben Menschen mit NEPC 9 bis 17 Monate, so die Leitlinie Prostatakarzinom. Durch die Behandlung lässt sich das Fortschreiten des Tumors ein Stück weit abbremsen und die Lebenszeit verlängern. Heilbar ist ein NEPC in aller Regel nicht.